Auf Grund seiner Größe und seiner Bedeutung wurde der Fluss von den meisten in seinem Flusssystem lebenden indigenen Völkern zumeist als „Großer Fluss“ oder „Großer, weiter Fluss“ bezeichnet.[2] Daher ist der Name Yukon nur eine Anglisierung des Gwich'in-Wortes Yu-kun-ah („Großer Fluss“). Benachbarte First Nations – wie die Koyukon oder Deg Hit'an – nannten ihn ebenfalls Yookkene („Großer, weiter Fluss“) oder Yukkhane („Großer Fluss“).[3]
↑weitere Namen nordathapaskischsprachiger First Nations für den Yukon River, die alle „Großer Fluss“ bedeuten: Tágà Shäw (Southern Tutchone), Tagé Cho (Northern Tutchone), Niga-to (Tanana); die Hän bezeichneten ihn als Chu kon’dëk – „sprudelndes Wasser Fluss“, die nicht zu den Nördlichen Athapasken zählenden Central Alaska Yupik (Yupiit) nannten ihn jedoch auch Kuigpak – „Großer Fluss“