Lontoon suuri ruttoepidemia puhkesi keväällä 1665 ja jatkui kesään 1666 saakka.[1][2] Se oli Englannin pahin paiseruttoepidemia sitten vuosien 1348–1349 mustan surman.[1][3] Virallisiin kuolintilastoihin kirjattiin 68 596 tautiin menehtynyttä, mutta kuolleiden todellinen määrä oli luultavasti yli satatuhatta – viidennes Lontoon väestöstä.[1][2] Rutto levisi myös muualle Englantiin.[1]
Ensimmäinen tautitapaus todettiin Cityn muurien ulkopuolella St Giles-in-the-Fieldsissä keväällä 1665. Kuolleiden määrä kasvoi jyrkästi lämpimien kesäkuukausien aikana ja saavutti huippunsa syksyllä, jolloin ruttoon kuoli enimmillään 7 165 lontoolaista viikossa.[1] Pahiten tauti riehui tiheään asutuissa Stepneyssä, Shoreditchissä, Clerkenwellissä, Cripplegatessa ja Westminsterissä.[4]
Köyhälistökorttelien roskaisilla kaduilla vilisi rottia, joissa loisivat kirput levittivät tautia.[1] Aikalaiset eivät tätä tienneet vaan uskoivat ruton johtuvan planeettojen asennosta tai joulukuussa 1664 havaitusta komeetasta.[2] Lääkärit väittivät taudin leviävän miasman välityksellä, minkä seurauksena pienten kukkakimppujen ja hajustepussien menekki kasvoi.[2][3] Ihmiset määrättiin sytyttämään kaduille nuotioita, jotta savu peittäisi miasman löyhkän.[3] Jotkut yrittivät torjua tautia pureskelemalla tupakkaa.[2]
Kaikki, jotka vain pystyivät, lähtivät pois Lontoosta. Lähtijät olivat enimmäkseen varakkaita lääkäreitä, lakimiehiä ja kauppiaita.[1] Kuningas Kaarle II pakeni kesällä Salisburyyn hovin kanssa, mutta ruton levittyä sinnekin hän siirtyi syyskuussa Oxfordiin ja palasi Lontooseen vasta seuraavan vuoden helmikuussa.[1][5] Parlamentin istuntokausi keskeytettiin ja parlamentti kokoontui uudelleen Oxfordissa lokakuussa.[1][4] Myös oikeuden istunnot siirrettiin Westminsteristä Oxfordiin.[1]
Lontoon ylipormestari ja oltermannit jäivät kaupunkiin huolehtimaan, että asukkaat noudattivat kuninkaan antamia määräyksiä, joilla pyrittiin estämään ruton leviämistä. Vartijat telkesivät ruttoon sairastuneet perheet koteihinsa ja merkitsivät ne oveen maalatulla punaisella ristillä. Yöllä ruttotaloista kerättiin ruumiit ja vietiin joukkohautoihin, ruttokuoppiin.[1][3] Pormestari määräsi kulkukoirat ja -kissat hävitettäviksi, koska niiden uskottiin levittävän ruttoa. Tämä saattoi itse asiassa pahentaa tilannetta, koska kissat eivät enää pitäneet rottakantaa kurissa.[3]
Kaupankäynti Lontooseen ja muihin ruton vaivaamiin kaupunkeihin kiellettiin, ja myös ulkomaankauppa keskeytettiin. Skotlannin valtakunnanneuvosto ilmoitti sulkevansa Englannin vastaisen rajan. Monet menettivät elantonsa kaupankäynnin tyrehdyttyä.[1]
Joulukuussa 1665 kuolleiden määrä kääntyi yllättäen laskuun ja palautui epidemiaa edeltäneelle tasolle kesään mennessä.[2][4] Epidemia levisi Lontoosta ympäri Englantia, mutta hiipui vuoteen 1667 mennessä.[4] Viimeinen Lontoossa esiintynyt ruttotapaus todettiin vuonna 1679.[2]
Aikaisemmin uskottiin, että syyskuussa 1666 riehunut Lontoon suuri palo tukahdutti ruttoepidemian, mutta tätä teoriaa ei pidetä enää uskottavana. Tauti nimittäin hävisi itsestään kaikkialta muualtakin.[3][4]