Dopo aver giocato nelle giovanili di Veloce Savona e Genoa, esordisce in Serie A con la maglia del Grifone. Passa poi al Milan di Fabio Capello, dove a metà degli anni 1990 vince due scudetti, due Supercoppe italiane, una Champions League e una Supercoppa UEFA. Si trasferisce quindi all'estero: dapprima al Real Madrid, dove alla fine del decennio conquista una Supercoppa di Spagna, la sua seconda Champions League e una Coppa Intercontinentale, poi (salvo un breve intermezzo nell'Inter) al Chelsea, nelle cui file solleva una Supercoppa d'Inghilterra, e infine al Monaco. All'inizio degli anni 2000 fa il suo secondo ritorno in patria accasandosi alla Roma; nel corso di otto stagioni diviene un giocatore-simbolo dei giallorossi,[1] disputando nella capitale più di 300 partite e segnando 31 gol, partecipando alle vittorie di due Coppe Italia e della sua seconda Supercoppa d'Italia. Chiude infine la carriera nel Parma, dopo aver totalizzato più di 650 presenze nel calcio professionistico.
Panucci inizia ad essere convocato dalla nazionale Under-21 nel 1992, conquistando poi gli Europei di categoria per due volte di fila nel 1994 e nel 1996, in entrambe le occasioni giocando la finale da titolare. Dopo aver militato anche nell'Under-23, nel 1994 debutta anche nella nazionale maggiore, partecipa agli incontri di qualificazione per Euro 1996, il Mondiale 1998 e l'Europeo 2000 senza tuttavia essere convocato per le fasi finali dei succitati tornei. Torna a giocare per l'Italia nel 2002, venendo convocato sia per la fase finale dei Mondiali di Corea e Giappone sia per quella di Euro 2004. Dopo un'ulteriore pausa, torna in azzurro prendendo parte all'Europeo 2008 prima di uscire definitivamente dal giro della nazionale.