Angiogenese

Angiogenese is de vorming van nieuwe bloedvaten vanuit bestaande bloedvaten. Dit proces vindt plaats tijdens embryogenese en embryo-innesteling in het baarmoederslijmvlies, wondherstel en tijdens veel verschillende ziekteprocessen zoals kanker. Nieuwe bloedvaten kunnen ook gevormd worden uit stamcellen of endotheliale voorlopercellen, een proces dat vasculogenese genoemd wordt.^[1]

Angiogenese wordt geïnduceerd door de afscheiding van zogenaamde angiogene factoren. Dit zijn groeifactoren die worden aangemaakt door omliggende cellen. Een belangrijke pro-angiogene factor is VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor.^[2] De groeifactoren stimuleren endotheelcellen, de cellen aan de binnenkant van de bestaande bloedvaten. De productie van deze groeifactor wordt gereguleerd door de intracellulaire concentratie van het eiwit HIF1α (hypoxia-inducible factor 1α), dat op zijn beurt weer wordt gereguleerd door de aanwezigheid van de juiste hoeveelheid zuurstof.^[2] VEGF verspreidt zich na secretie door omliggend weefsel en bindt zich aan receptoren op endotheelcellen die hierdoor geactiveerd worden. Onderdeel van dit beginstadium is ook, dat een groep enzymen, de Proteasen, beginnen met het afbreken van het basale membraan, dat om de endotheelcellen heenligt, en de extracellulaire matrix (ECM, een netwerk van suikerketens en eiwitten waar cellen zich in bevinden).^[3] Vervolgens ‘trekken’ integrines, receptoren op de celmembraan die zorgen voor de verbinding met andere cellen en de ECM, de migrerende endotheelcellen voorwaarts. Nadat deze endotheelcellen hun plaats hebben gevonden in het nieuwe bloedvat scheiden zij het eiwit PDGF (platelet-derived growth factor) uit dat omliggende cellen aanspoort om het nieuwe bloedvat te ondersteunen. Ook maken de endotheelcellen een nieuwe basale membraan aan.^[3]

Angiogenese is nodig bij de groei van weefsels omdat bouwstoffen, afvalstoffen en zuurstof anders te ver moeten diffunderen tussen de cel en een bloedvat. De diffusiesnelheid neemt namelijk kwadratisch af met de afstand. Diffusie kan dus maar als transportmechanisme gebruikt worden tot een bepaalde afstand, omdat het transport anders zo lang duurt dat de situatie onleefbaar is voor de cel. Zo kan een beginnende tumor slechts een kubieke millimeter (ongeveer een miljoen cellen) groot worden, zolang hij geen angiogenetische factoren afscheidt. Als hij nog groter zou worden, zouden de cellen in het midden immers geen zuurstof, energie of bouwstoffen krijgen. Door de productie van angiogene factoren en dus de vorming van nieuwe bloedvaten kan hij wel groter worden. De bloedvaten die zich naar/in een tumor vormen zijn echter zeer vaak heterogeen in diameter en lekken tot 10 keer meer macromoleculen dan normaal gevormde haarvaten.^[4]

Technieken worden ontwikkeld om de productie van angiogenetische factoren door tumorcellen te kunnen verhinderen. Op die manier zou de ontwikkeling van een tumor kunnen gestopt worden. Stoffen die angiogenese tegengaan heten angiogeneseremmers. Voorbeelden zijn erlotinib en bevacizumab. Ook thalidomide (softenon) heeft remming van angiogenese tot gevolg.

In sommige situatie kan stimulatie van angiogenese nuttig zijn. Dit kan bijvoorbeeld door kunstmatig geproduceerd groeifactor voor vaten (zoals platelet-derived growth factor). Bijvoorbeeld om de doorbloeding (van de allerkleinste vaatjes) te verbeteren bij langbestaande wonden van patiënten met suikerziekte: becaplermine-crème (Regranex).

Bij de ontwikkeling van een embryo en bij wondherstel is angiogenese logischerwijs ook nodig. Na de innesteling (implantatie) van een bevruchte eicel in de baarmoederslijmvlies (endometrium) gebeurt dit proces ook: er groeit een netwerk van bloedvaatjes waarbij later uitwisseling van stoffen gebeurt tussen het bloed van de moeder en dat van de vrucht. Dit netwerk groeit uit tot de placenta.

Angiogenese vindt plaats ongeveer 3 weken na de bevruchting van het embryo. Daarna vindt het onder fysiologische omstandigheden alleen nog plaats tijdens de menstruatiecyclus en tijdens wondgenezing.

1. ↑ B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis et al.(2008), Blood Vessels, Lymphatics, and endothelial cells, Molecular Biology of the Cell 5th edition, 1445-1447
2. ↑ ^{a b} B. Alberts, A. Jonhson, J. Lewis et al.(2008), Blood Vessels, Lymphatics, and endothelial cells, Molecular Biology of the Cell 5th edition, 1448-1449
3. ↑ ^{a b} M. Cristofanilli, C. Charnsangavej, G. N. Hortobagyi (2002), Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches, Nature Reviews Drug Discovery 1, 415-426
4. ↑ Dvorak HF, Nagy JA, Feng D, et al.(1999), Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular hyperpermeability in angiogenesis. Curr Top Microbiol Immunol 237, 97–132