Back مستقبل ن-مثيل-د-أسبارتات Arabic Receptor NMDA Catalan NMDA receptor Czech NMDA-Rezeptor German NMDA receptor English Receptor NMDA Spanish گیرنده NMDA Persian NMDA-reseptori Finnish Récepteur NMDA French Recettore NMDA Italian

NMDA-receptor

NMDA-receptor. 1. Celmembraan 2. Ionkanaal geblokkeerd door Mg2+ op de blokkeringslocatie (3) 3. Geblokkeerde locatie door Mg2+ 4. Bindingsplaats voor hallucinogene verbindingen 5. Bindingsplaats voor Zn2+ 6. Bindingsplaats voor agonisten (glutamaat) en/of antagonistliganden 7. Glycosyleringsplaatsen 8. Proton-bindingsplaatsen 9. Glycinebindingsplaatsen 10. Bindingsplaats van polyaminen 11. Extracellulaire ruimte 12. Intracellulaire ruimte 13. Subeenheid NMDA-receptor 14. Glutamaat 15. Plaats waar (eventueel) fosforylering plaatsvindt S. Allosterische bindingsplaatsen
Excitotoxiciteit met beschadiging van mitochondrion en andere celorganellen. RyR=Ryanodinereceptor
EM-Structuur van NMDA-receptor, complex met ketamine, glycine en glutamaat, subeenheden GluN1 in oranje-rood, GluN2A in blauw, liganden in magenta. Voor/rechts bandenafbeelding, achter/links vanderWaals oppervlak in grijs. Delen van de structuur weggelaten voor zichtbaarheid.

Een NMDA-receptor (N-methyl-D-aspartaatreceptor) is een glutamaat-receptor en komt voor in het ionkanaal van zenuwcellen (neuronen). De NMDA-receptor is een van de drie ionotrope glutamaatreceptoren, de andere twee zijn AMPA- en kaïnaatreceptoren. Afhankelijk van de samenstelling van de subeenheid zijn de liganden glutamaat en glycine (of D-serine). De binding van de liganden is echter doorgaans niet voldoende om het ionkanaal te openen, omdat het geblokkeerd kan worden door Mg2+-ionen die alleen worden verwijderd als de zenuwcel voldoende is gedepolariseerd. Het ionkanaal fungeert dus als een “overeenstemmingsdetector” en pas als aan beide voorwaarden is voldaan gaat het ionkanaal open en kunnen positief geladen ionen (kationen) door het celmembraan stromen.[1] Er wordt aangenomen dat de NMDA-receptor erg belangrijk is voor het beheersen van de synaptische plasticiteit en het bevorderen van leer- en geheugenfuncties.[2]

Schematische weergave van een ionotrope receptor. Na binding van de ligand opent het ionkanaal direct.
Schematische weergave van een ionotrope receptor. Na binding van de ligand opent het ionkanaal direct.
Schematische weergave van een ionotrope receptor. Na binding van de ligand opent het ionkanaal direct.

De NMDA-receptor is een ionotrope receptor, wat betekent dat het een eiwit is dat de doorgang van ionen door het celmembraan mogelijk maakt.[3] De NMDA-receptor wordt zo genoemd omdat het agonist-molecuul N-methyl- D-aspartaat (NMDA) zich er selectief aan bindt en niet aan andere glutamaatreceptoren. Activering van NMDA-receptoren resulteert in de opening van het ionkanaal dat niet-selectief is voor kationen met een gecombineerd omkeerpotentaal nabij 0 mV. Terwijl het openen en sluiten van het ionenkanaal voornamelijk wordt geregeld door ligandbinding, is de stroom die door het ionenkanaal vloeit spanningsafhankelijk. Extracellulaire magnesium- (Mg2+) en zink- (Zn2+) ionen, die zich specifiek op de receptor bevinden, kunnen zich binden en voorkomen dat andere kationen door het open ionenkanaal stromen. Een spanningsafhankelijke stroom van natrium- (Na+), calcium- (Ca2+) en kalium- (K+)ionen in en uit van de cel wordt mogelijk gemaakt door de depolarisatie van de cel, die de Mg2+ en Zn2+ ionen uit de porie verdringen en afstoten.[4][5][6][7] Vooral de Ca2+-stroming door de NMDA-receptoren wordt als cruciaal beschouwd bij synaptische plasticiteit, een cellulair mechanisme voor het leren en het geheugen dankzij eiwitten die binden aan en worden geactiveerd door Ca2+-ionen.

De activiteit van de NMDA-receptor wordt geblokkeerd door veel psychoactieve geneesmiddelen zoals fencyclidine (PCP), alcohol (ethanol) en dextromethorfan (DXM). De verdovende en pijnstillende effecten van de geneesmiddelen ketamine en lachgas zijn ook gedeeltelijk te wijten aan hun effecten op het blokkeren van de NMDA-receptoractiviteit. Daarentegen verhoogt overactivering van NMDA-receptor door NMDA-agonisten de cytosolische concentraties van calcium en zink, wat aanzienlijk bijdraagt aan neurale dood, een effect waarvan bekend is dat het wordt voorkomen door cannabinoïden, gemedieerd door activering van de CB1-receptor, waardoor het HINT1-eiwit de giftige effecten van NMDA-receptor-gemedieerde NO-productie en zinkafgifte tegengaat.[8] Naast het voorkomen van door methamfetamine geïnduceerde neurotoxiciteit via remming van de expressie van stikstofoxidesynthase (nNOS) en activatie van astrocyten, wordt ook gezien dat het door methamfetamine geïnduceerde hersenbeschadiging vermindert via respectievelijk CB1-afhankelijke en onafhankelijke mechanismen en remming van door methamfetamine geïnduceerde astrogliose zal waarschijnlijk plaatsvinden via een CB2-receptor-afhankelijk mechanisme voor THC.[9] Sinds 1989 wordt erkend dat memantine een niet-competitieve antagonist van de NMDA-receptor is, die het kanaal van de receptor binnendringt nadat deze is geactiveerd en daardoor de ionenstroom blokkeert.[10][11][12]

Overactivering van de receptor, waardoor een overmatige instroom van Ca2+ ontstaat, kan leiden tot excitotoxiciteit, waarvan wordt aangenomen dat deze betrokken is bij sommige neurodegeneratieve aandoeningen. Het blokkeren van NMDA-receptoren zou daarom in theorie nuttig kunnen zijn bij de behandeling van dergelijke ziekten.[12][13][14][15] De hypoglykemische functie van NMDA-receptoren (als gevolg van glutathiondeficiëntie of andere oorzaken) kan echter betrokken zijn bij aantasting van de synaptische plasticiteit[16] en zou andere negatieve gevolgen kunnen hebben. Het belangrijkste probleem met het gebruik van NMDA-receptor-antagonisten voor neuroprotectie is dat de fysiologische werking van de NMDA-receptor essentieel is voor de normale neuronale functie. Om klinisch bruikbaar te zijn, moeten NMDA-antagonisten overmatige activering blokkeren zonder de normale functies te verstoren. Memantine heeft deze eigenschap.[17]

  1. ↑ Furukawa H, Singh SK, Mancusso R, Gouaux E (November 2005). Subunit arrangement and function in NMDA receptors. Nature 438 (7065): 185–192. PMID 16281028. DOI: 10.1038/nature04089.
  2. ↑ Li F, Tsien JZ (July 2009). Memory and the NMDA receptors. The New England Journal of Medicine 361 (3): 302–303. PMID 19605837. PMC 3703758. DOI: 10.1056/NEJMcibr0902052.
  3. ↑ Moriyoshi K, Masu M, Ishii T, Shigemoto R, Mizuno N, Nakanishi S (November 1991). Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor. Nature 354 (6348): 31–37. PMID 1834949. DOI: 10.1038/354031a0.
  4. ↑ Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (March 1999). The glutamate receptor ion channels. Pharmacological Reviews 51 (1): 7–61. PMID 10049997.
  5. ↑ Liu Y, Zhang J (October 2000). Recent development in NMDA receptors. Chinese Medical Journal 113 (10): 948–956. PMID 11775847.
  6. ↑ Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (June 2001). NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Current Opinion in Neurobiology 11 (3): 327–335. PMID 11399431. DOI: 10.1016/S0959-4388(00)00215-4.
  7. ↑ Paoletti P, Neyton J (February 2007). NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Current Opinion in Pharmacology 7 (1): 39–47. PMID 17088105. DOI: 10.1016/j.coph.2006.08.011.
  8. ↑ Sánchez-Blázquez P, Rodríguez-Muñoz M, Vicente-Sánchez A, Garzón J (November 2013). Cannabinoid receptors couple to NMDA receptors to reduce the production of NO and the mobilization of zinc induced by glutamate. Antioxidants & Redox Signaling 19 (15): 1766–1782. PMID 23600761. PMC 3837442. DOI: 10.1089/ars.2012.5100.
  9. ↑ Castelli MP, Madeddu C, Casti A, Casu A, Casti P, Scherma M, Fattore L, Fadda P, Ennas MG (20 mei 2014). Δ9-tetrahydrocannabinol prevents methamphetamine-induced neurotoxicity. PLOS ONE 9 (5): e98079. PMID 24844285. PMC 4028295. DOI: 10.1371/journal.pone.0098079.
  10. ↑ Johnson JW, Kotermanski SE (February 2006). Mechanism of action of memantine. Current Opinion in Pharmacology 6 (1): 61–67. PMID 16368266. DOI: 10.1016/j.coph.2005.09.007.
  11. ↑ Dominguez E, Chin TY, Chen CP, Wu TY (December 2011). Management of moderate to severe Alzheimer's disease: focus on memantine. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 50 (4): 415–423. PMID 22212311. DOI: 10.1016/j.tjog.2011.10.004.
  12. ↑ a b Chen HS, Lipton SA (June 2006). The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. Journal of Neurochemistry 97 (6): 1611–1626. PMID 16805772. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03991.x.
  13. ↑ Kemp JA, McKernan RM (November 2002). NMDA receptor pathways as drug targets. Nature Neuroscience 5 (11): 1039–1042. PMID 12403981. DOI: 10.1038/nn936.
  14. ↑ Lipton SA (February 2006). Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond. Nature Reviews. Drug Discovery 5 (2): 160–170. PMID 16424917. DOI: 10.1038/nrd1958.
  15. ↑ Koch HJ, Szecsey A, Haen E (1 January 2004). NMDA-antagonism (memantine): an alternative pharmacological therapeutic principle in Alzheimer's and vascular dementia. Current Pharmaceutical Design 10 (3): 253–259. PMID 14754385. DOI: 10.2174/1381612043386392.
  16. ↑ Steullet P, Neijt HC, Cuénod M, Do KQ (February 2006). Synaptic plasticity impairment and hypofunction of NMDA receptors induced by glutathione deficit: relevance to schizophrenia. Neuroscience 137 (3): 807–819. PMID 16330153. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2005.10.014.
  17. ↑ Lipton SA (January 2004). Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults. NeuroRx 1 (1): 101–110. PMID 15717010. PMC 534915. DOI: 10.1602/neurorx.1.1.101.
From Wikipedia, the free encyclopedia · View on Wikipedia

Developed by razib.in