W Major League Baseball (MLB) gry między ligami (ang. interleague play) toczą się w sezonie regularnym i są rozgrywane pomiędzy drużyną z American League (AL) a drużyną z National League (NL). Gry między ligami zostały po raz pierwszy wprowadzone w sezonie Major League Baseball w 1997 roku. Wcześniej mecze pomiędzy zespołami AL i NL odbywały się tylko podczas wiosennych treningów, Meczu Gwiazd, innych meczach pokazowych (takich jak Hall of Fame Game w Cooperstown w stanie Nowy Jork) oraz w World Series. W przeciwieństwie do współczesnych gier między ligami, żadne z tych spotkań, z wyjątkiem World Series, nie liczyły się do oficjalnych rekordów drużyn lub lig. W 2023 roku drużyny American League rozegrały 46 meczów między ligami w sezonie regularnym przeciwko wszystkim 15 drużynom National League, po 23 jako gospodarz i 23 na wyjeździe.
W 2000 roku American League przestała być prawnie niezależnym bytem, gdy American League i National League zostały połączone w jeden podmiot prawny – Major League Baseball (MLB)[1]. W ten sposób MLB stała się jedną ligą, podzieloną na dwie części, również nazywane ligami. Ta zmiana statusu prawnego nie miała wpływu na rozgrywki czy harmonogram.