Inflamasoma

Les Inflamasomes són complexos multiproteïnics oligomèrics citosòlics responsables de l'activació de les respostes inflamatòries del sistema immunitari innat.^[1][2] L'activació i el muntatge de la inflamasoma promou l'escissió proteolítica, la maduració i secreció de citocines proinflamatòries interleucina 1 i interleucina 18, així com l'escissió de Gasdermina D.^[2][3] El fragment N-terminal resultant d'aquesta escissió indueix una forma proinflamatòria de mort cel·lular programada diferent de l'apoptosi, coneguda com a piroptosi, i és responsable de la secreció de les citocines madures, presumiblement a través de la formació de porus a la membrana plasmàtica.^[2] En el cas de la desregulació de l'activació inflamasoma, pot aparèixer un assortiment de malalties principals, com ara càncer, malalties autoimmunes, metabòliques i neurodegeneratives.^[2][4]

Tradicionalment, les inflamasomes han estat estudiades principalment en les cèl·lules immunes especialistes del sistema immunitari innat, com macròfags. Tanmateix, estudis més recents indiquen alts nivells d'expressió del component inflamasoma en els teixits de barrera epitelial, on s'han demostrat que representen una important primera línia de defensa.^[5] L'activació inflamatòria s'inicia per diferents tipus de receptors de reconeixement de patrons citosòlics (PRR) que responen a patrons moleculars associats a patògens (PAMP) o a patrons moleculars associats al perill (DAMP) generats per la cèl·lula hoste.^[5] Els receptors de reconeixement de patrons implicats en inflamasomes comprenen NLRs (domini d'oligomerització que uneix nucleòtids i receptors que contenen repetició rica en leucina), així com AIM2 (absent en el melanoma 2), IFI16 (proteïna induïble IFN 16) i pirina.^[2] Mitjançant el seu domini d'activació i reclutament de caspasa (domini CARD) o pirina (PYD), els receptors inflamasomes interactuen amb la proteïna adaptadora ASC, que després recluta pro-Caspasa 1 a través del seu domini CARD i activa l'efector caspasa a través de l'escissió proteolítica.^[2] La Caspasa 1 activada finalment escindeix les citocines proinflamatòries immadures pro-Interleucina 1 beta i pro-Interleucina 18, així com Gasdermina D, que són responsables de la senyalització inflamatòria i la mort de cèl·lules piroptoses, respectivament.^[2] A més d'aquests anomenats inflamasomes canònics, diferents estudis també van descriure complexos inflamasomes no canònics que actuen independentment de la caspasa 1. En els ratolins, l'inflamasoma no canònica s'activa mitjançant la detecció directa del lipopolisacàrid citosòlic bacterià (LPS) per Caspasa 11, que posteriorment indueix la mort de cèl·lules piroptòtiques.^[2] A les cèl·lules humanes, les corresponents caspases de l'inflamasoma no canònic són la caspasa 4 i la caspasa 5.^[2]