Inflammasom

Inflammasome sind zytosolische Multiproteinkomplexe des angeborenen Immunsystems, die verantwortlich sind für die Aktivierung von Entzündungsreaktionen.^[1] Aktivierung des Inflammasoms und Bildung des Multiproteinkomplexes führen zur proteolytischen Spaltung, Maturierung und Sekretion der pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18).^[1] Außerdem wird Gasdermin-D gespalten, dessen N-terminales Fragment dann eine spezielle Form von pro-inflammatorischem Zelltod, genannt Pyroptose, induziert. Gasdermin-D ist auch verantwortlich für die Sekretion der maturierten Zytokine, wahrscheinlich durch die Bildung von Poren in der Plasmamembran während der Pyroptose.^[1] Traditionell wurden Inflammasome vor allem in professionellen Immunzellen des angeborenen Immunsystems wie beispielsweise Makrophagen studiert. Neuere Studien zeigen allerdings, dass Inflammasomkomponenten auch in verschiedenen epithelialen Geweben exprimiert sind, wo sie eine wichtige Rolle als erste Verteidigungslinie spielen.^[2] Inflammasome werden durch verschiedene Typen zytosolischer Pattern Recognition Receptors (PRRs) aktiviert, welche verschiedene Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) oder Schaden-assoziierte molekulare Muster (DAMPs, englisch Danger-associated molecular patterns) detektieren.^[2] Diese PRRs umfassen NLRs (engl. nucleotide-binding oligomerization domain and leucine-rich repeat-containing receptors), AIM2 (englisch Absent in melanoma 2), IFI16 (IFN-inducible protein 16) und Pyrin. (B&D) Die verschiedenen Inflammasomrezeptoren interagieren mit dem Adaptorprotein ASC, das dann die inaktive Form von Caspase-1, pro-Caspase-1, rekrutiert und durch proteolytische Spaltung aktiviert. Die aktivierte Caspase kann nun die Maturierung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 katalysieren und Gasdermin-D spalten.^[1] Neben diesen sogenannten kanonischen Inflammasomen wurde auch das non-kanonische Inflammasome beschrieben, das unabhängig von Caspase-1 ist. Stattdessen wird zytosolisches Lipopolysaccharid direkt von einer anderen Caspase detektiert (Caspase-11 in Mäusen, Caspase-4 und 5 in menschlichen Zellen).^[1] Eine Fehlregulation des Inflammasoms kann zu verschiedenen Krankheiten wie Krebs, Autoimmunerkrankungen, metabolischen und neurodegenerativen Krankheiten führen.^[1]

Außerdem sind mehrere, selten auftretende Mutationen im Menschen beschrieben, die die Sensormoleküle NLRP3 und NLRC4 betreffen.^[3][4] Die betroffenen Patienten zeigen eine Bandbreite an entzündungsbedingten Symptomen, die verschieden stark ausgeprägt sein können.

1. ↑ ^{a b c d e f} Petr Broz, Vishva M. Dixit: Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling. In: Nature Reviews Immunology. Band 16, Nr. 7, Juli 2016, ISSN 1474-1733, S. 407–420, doi:10.1038/nri.2016.58. 
2. ↑ ^{a b} Nathaniel Winsor, Christian Krustev, Jessica Bruce, Dana J. Philpott, Stephen E. Girardin: Canonical and noncanonical inflammasomes in intestinal epithelial cells. In: Cellular Microbiology. 22. Juli 2019, ISSN 1462-5814, doi:10.1111/cmi.13079. 
3. ↑ Neil Romberg, Tiphanie P. Vogel, Scott W. Canna: NLRC4 inflammasomopathies. In: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. Band 17, Nr. 6, Dezember 2017, ISSN 1473-6322, S. 398–404, doi:10.1097/ACI.0000000000000396, PMID 28957823. 
4. ↑ Beckley K. Davis, Haitao Wen, Jenny P.-Y. Ting: The Inflammasome NLRs in Immunity, Inflammation, and Associated Diseases. In: Annual Review of Immunology. Band 29, Nr. 1, 23. April 2011, ISSN 0732-0582, S. 707–735, doi:10.1146/annurev-immunol-031210-101405, PMID 21219188, PMC 4067317 (freier Volltext).